Thesis defense – Adrien Denizet

Lieu : BBS

Thèse défendue en français

IMN
Equipe : Signalisation purinergique, inflammation et troubles neurologiques
Thèse dirigée par Philippe Peixoto (ISM).
En co-direction avec Sandrine Bertrand (INCIA) et Eric Boué-Grabot (IMN)

Titre

Synthèse totale des alcaloïdes de Securinega et étude de leurs activités biologiques

Résumé

Les alcaloïdes de Securinega constituent une famille de métabolites tétracycliques isolés de plantes subtropicales de la famille des Phyllanthaceae. Depuis l’identification des premiers membres de cette classe au milieu du XX^e siècle, plus de 170 composés ont été décrits à ce jour. Au fil des années, ces molécules ont suscité un intérêt croissant en raison de la diversité de leurs propriétés biologiques. Parmi celles-ci, l’activité sur les récepteurs GABA_A de la (–)-sécurinine, premier membre isolé de cette famille, a été mise en évidence il y a une quarantaine d’années, ouvrant la voie à l’étude de ces alcaloïdes dans le contexte des pathologies du système nerveux central. Malgré ces observations initiales, les mécanismes moléculaires responsables de leurs effets neurobiologiques demeurent encore largement méconnus, laissant ouverte la question de leur positionnement pharmacologique parmi les ligands des récepteurs GABA_A actuellement disponibles. L’accès limité à ces composés à partir des sources naturelles a longtemps freiné leur étude, mais les progrès réalisés en synthèse organique permettent aujourd’hui d’envisager leur exploration approfondie à l’aide d’outils neurobiologiques modernes. Dans ce contexte, l’objectif principal de cette thèse a été de caractériser l’activité de plusieurs alcaloïdes de Securinega sur les récepteurs GABA_A et d’identifier les éléments structuraux, tant au niveau des substances naturelles que du récepteur, responsables des effets observés.

La première étape de ce travail a consisté à produire plusieurs molécules d’intérêt de cette famille en quantités suffisantes par synthèse totale, grâce à un savoir-faire développé et maitrisé au sein de l’équipe. Des études électrophysiologiques réalisées sur ovocytes de Xenopus laevis et sur tranches de cerveau de souris ont permis de mettre en évidence des relations structure–activité au sein de cette série d’alcaloïdes, ainsi qu’une influence de la composition en sous-unités des récepteurs GABA_A sur leur activité. Ces observations ont été confortées par des études de modélisation moléculaire permettant de rationaliser les profils de sélectivité mis en évidence. Au-delà du système nerveux central, le potentiel d’application de ces composés a également été exploré dans le domaine de la phytopathologie à travers l’évaluation de leur activité vis-à-vis du mildiou de la vigne, qui constitue un enjeu socio-économique majeur pour la région bordelaise. Enfin, un dernier volet de cette thèse, développé en parallèle du projet principal, a conduit à la première synthèse totale asymétrique des (+)- et (–)-myrioneurinols grâce à l’association de deux transformations développées au laboratoire : une réaction d’alkynyl-Prins chlorinante et une stratégie de dédoublement tardif fondée sur la réaction de Barton–McCombie.

Mots-clés

Chimie organique, Neurobiologie, Alcaloïdes de Securinega, Substances naturelles, Récepteurs GABA_A, Synthèse totale, Myrioneurinol

Jury

• Thomas GRUTTER, Directeur de recherche, CNRS-UMR 7199, Strasbourg – Rapporteur
• Yung-Sing WONG, Directeur de recherche, CNRS-UMR 5063, Grenoble – Rapporteur
• Mme Stéphanie CLUZET, Professeure, CNRS-UMR 1366, Bordeaux – Examinatrice
• Yannick LANDAIS, Professeur, CNRS-UMR 5255, Bordeaux – Examinateur
• Antoine TALY, Directeur de recherche, CNRS-UPR 9080, Paris – Examinateur
• Philippe A. PEIXOTO, Chargé de recherche, CNRS-UMR 5255, Bordeaux – Directeur de thèse
• Mme Sandrine BERTRAND, Directrice de recherche, CNRS-UMR 5287, Bordeaux – Co-encadrante
• M. Éric BOUÉ-GRABOT, Directeur de recherche, CNRS-UMR 5293, Bordeaux – Co-encadrant

• Dates
  Le 20 octobre 2026 à 14:00