Soutenance de thèse – Viviana Villicaña-Muñoz

Lieu : Centre Broca

Viviana Villicaña-Muñoz

Équipes:
Dynamique de l’organisation et des fonctions synaptiques (Choquet)
IINS
Dopamine et assemblées neuronales (Baufreton / Georges)
IMN

Titre

Organisation nanoscopique et fonction des voies inhibitrices des GPCR neuromodulateurs dans la LTD dépendante des NMDAR

Résumé

La potentialisation à long terme (LTP) et la dépression à long terme (LTD) sont des processus fondamentaux de la plasticité synaptique qui sous-tendent les modifications durables de la force synaptique et constituent la base cellulaire de l’apprentissage et de la mémoire. L’équilibre entre ces deux formes de plasticité est essentiel au développement neuronal, car il affine les connexions et permet la formation de réseaux efficaces. Durant les périodes critiques du développement, la LTD agit comme un filtre signal/bruit qui améliore l’efficacité des circuits par des mécanismes tels que l’élagage synaptique. L’une des formes majeures de LTD aux synapses excitatrices est médiée par les récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), qui déclenchent des cascades intracellulaires entraînant la régulation négative des récepteurs AMPA. Parallèlement, les synapses excitatrices expriment des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) activés par des neuromodulateurs comme la dopamine, la sérotonine ou l’histamine, notamment dans l’hippocampe, où ils jouent un rôle clé dans la modulation de la plasticité synaptique. Comprendre leurs interactions est crucial pour élucider les mécanismes qui régulent la physiologie synaptique.

Ma thèse porte sur la voie inhibitrice couplée à la protéine Gi/o (iGPCR) — en particulier les récepteurs dopaminergiques, sérotoninergiques et histaminergiques — afin d’explorer leurs interactions intracellulaires et leurs effets synergiques potentiels avec les NMDAR dans l’induction de la LTD hippocampique. Nous avons établi une relation causale entre la LTD dépendante des NMDAR et l’élagage synaptique grâce à une induction chimique de LTD, confirmée par des analyses électrophysiologiques et protéiques, et caractérisé les environnements synaptiques les plus vulnérables à cet élagage. J’ai ensuite évalué si une activation sous-seuil des NMDAR, insuffisante pour induire la LTD, pouvait être potentialisée par l’activation de GPCR inhibiteurs tels que le récepteur dopaminergique D2 (D2R), le récepteur sérotoninergique 5-HT1A et le récepteur histaminergique H3. Le D2R a montré une synergie constante avec les NMDAR pour restaurer la LTD et favoriser l’élagage synaptique, contrairement aux autres GPCR testés. L’activation des récepteurs D2R, 5-HT1A et H3 modifiait également la cinétique des courants AMPA et induisait un élagage synaptique, des effets partiellement inversés par une activation sous-seuil des NMDAR dans les systèmes sérotoninergique et histaminergique. Ces résultats suggèrent l’implication de voies non canoniques médiées par les sous-unités βγ des GPCR dans l’interaction intracellulaire avec la signalisation NMDAR.

L’organisation nanoscopique des récepteurs constitue un marqueur essentiel de la transmission synaptique. J’ai donc utilisé la microscopie de reconstruction optique stochastique directe (dSTORM) pour étudier la distribution du D2R. Grâce à un fragment Fab ciblant sa boucle extracellulaire, j’ai révélé que ces récepteurs forment des amas au sein de nanodomaines des épines dendritiques et se colocalisent avec des marqueurs postsynaptiques.

Ces travaux affinent la compréhension du contrôle neuromodulateur de la LTD et de la plasticité structurelle. Ils soulignent le rôle clé des récepteurs dopaminergiques dans des conditions d’hypofonction des NMDAR au cours du développement et suggèrent qu’ils pourraient représenter des cibles thérapeutiques potentielles dans certains troubles neurodéveloppementaux, tels que l’autisme.

Mots clé : Depression à long terme, GPCR, neuromodulation, dopamine, super-résolution, électrophysiologie.

Jury

Sabine Levi, Directrice de recherche Rapporteure
Marianne Renner, Professeur Rapporteure
Marianne Benoit-Marand, Pofesseur (associé) Examinatrice
Pierre Trifilieff, Directeur de recherche Examinateur
Eric Hosy, Chercheur Directeur de thèse
Jérôme Baufreton, Directeur de recherche Co-directeur de thèse

• Lieu
  Centre Broca
  
• Dates
  Le 18 décembre 2025 de 11:00 à 16:00