Soutenance de thèse – Jakob Scharnholz

Lieu : ENSTBB, Campus Carreire

Jakob Scharnholz
IMN

Titre

Étude des altérations électrophysiologiques et comportementales chez un modèle prodormal de la maladie de Parkinson

Résumé

La maladie de Parkinson est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DAN) de la substance noire pars compacta (SNpc). La perte de ces neurones a pour conséquence d’induire l’apparition des symptômes moteurs cardinaux de la maladie qui sont, la bradykinésie, le tremblement de repos et la rigidité posturale, qui se manifestent seulement à partir d’une perte de neurones au-dessus de 60 %. La comorbidité la plus fréquente de la maladie de Parkinson (MP), est l’apparition d’inclusions intracellulaires enrichies de la forme agrégée de la protéine a-synucléine. Il a été proposé que le dysfonctionnement du système dopaminergique se produit bien avant le diagnostic de la maladie de Parkinson, mais les preuves fonctionnelles de cette hypothèse restent à établir. En utilisant un modèle murin d’agrégation d’a-synucléine, mimant une pathologie qui précède la dégénérescence neuronale, nous avons étudié l’activité du circuit nigro-strié dans un contexte prodromal. L’injection de fibrilles pré-formées (PFF) d’a-synucléine recombinantes entraine une cascade d’agrégation endogène d’ a-synucléine murine dans le striatum qui se propage aux DAN de SNpc de manière rétrograde via les axons dopaminergiques striataux sans induire des déficits moteurs ou de perte neuronale. Nous avons ainsi pu identifier des altérations précoces du système dopaminergique induites par l’agrégation d’ a-synucléine. Bien que la présence d’agrégats d’a-synucléine soit observée à partir de 2 mois post-injection dans la SNpc, une réduction d’excitabilité neuronale des DAN n’est détectée qu’à 4 mois post-injection. En revanche, une diminution de libération phasique de dopamine lors d’une tache motrice fine de préhension de nourriture est détectée dès 2 mois post-injection, sans impact sur la performance motrice des souris. Dans l’ensemble, les altérations observées sont modérées et spécifiques à certaines fonctions puisque, ni la libération globale de dopamine striatale, ni les niveaux de tyrosine hydroxylase (une enzyme de biosynthèse de la dopamine) striatale ne sont affectées. Nous avons, en outre, mis en évidence une convergence de l’excitabilité, pouvant être considérée comme une perte d’identité cellulaire, entre les neurones de projection épineux striataux des voie directe et indirecte, qui pourrait suffire à contrebalancer les altérations dopaminergiques et à maintenir l’intégration cortico-striatale, expliquant ainsi le maintien de l’intégrité de la fonction motrice. Cette thèse apporte des preuves solides que l’agrégation de l’α-synucléine, à elle seule, déclenche des altérations nigro-striatales précoces et affecte la fonction dopaminergique, bien avant l’apparition de déficits moteurs cardinaux qui ne surviennent que lorsque la perte de DAN est importante.

Mots-clés

maladie de Parkinson prodromale, dopamine nigrostriatale, dopamine phasique, déficit moteur

Jury

M. BAUFRETON Jérôme, Directeur de recherche, CNRS / Université de Bordeaux, Directeur de these
M. ROEPER Jochen, Professeur, Goethe University Frankfurt, Rapporteur
Mme FINO Elodie, Directrice de recherche , CNRS / Aix-Marseille University, Rapporteure
Mme BENOIT-MARAND Marianne, Professeure des universités, Universite de Poitiers, Rapporteure
Mme PANATIER Aude, Directrice de recherche, CNRS / Université de Bordeaux, Examinatrice
M. PIERRE Trifilieff, Directeur de recherche, INRAE / Universite de Bordeaux, Examinateur[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]

• Dates
  Le 27 novembre 2026 à 14:00